Basado en la serie de novelas de Armistad Maupin y la miniserie relacionada que comenzó con Tales of the City (1994) en PBS, Historias de San Francisco reúne a muchos de los mismos personajes en la actual San Francisco. En el mismo edificio de apartamentos en Barbary Lane donde se presentaron por primera vez en el escenario de los 70 de la primera serie, Anna Madrigal (Olympia Dukakis) todavía tiene la corte sobre una destartalada familia de inadaptados. En particular, estos incluyen a Mary Ann Singleton (Laura Linney), recién regresada de su exigente carrera en la televisión de la costa Este, "Mouse" Tolliver (Murray Bartlett), que está teniendo una ardiente aventura con el mucho más joven Ben (Charlie Barnett), y el ex Mary Ann, Brian (Paul Gross), que tiene un gran secreto que aún no ha compartido con su hija Shawna (Ellen Page).