La actriz Mayim Bialik, quien interpreta a Amy, tiene un doctorado en Neurociencia, es la única del elenco en presumir un doctorado.
Los personajes de Johnny Galecki y Sara Gilbert, Leonard y Leslie, fueron pareja en la serie. Ambos actores también habían sido pareja en la serie Roseanne.
A pesar de que en la serie, Sheldon es un gran fanatico de Star Trek, en la vida real, el actor nunca ha visto ni un solo episodio del programa.
Kaley Cuoco tuvo que faltar a dos episodios en la cuarta temporada, debido a que se fracturo una pierna en un accidente de caballo. Su primera aparición después del accidente, lo hace detrás de un estante.
A pesar de que en la serie Sheldon no maneja, en la realidad, Jim Parson prefiere manejar cada que tiene la oportunidad, ya que se marea con facilidad cuando es pasajero.
Penny ocupó la misma bolsa desde la temporada uno.