Sheldon entra en una relación platónica con Amy. Howard retoma su relación con Bernadette, mientras que Leonard inicia una seria relación con la hermana de Raj, Priya. Sheldon se siente cada vez más cómodo con Amy gracias a que son muy similares, compartiendo los mismos gustos, pero siempre aclarando que ella es una mujer que es su amiga, pero no es su novia, además, comienza a incluirla más en las actividades del grupo. Al pasar del tiempo, Amy desarrolla una amistad un tanto rara y más cercana con Penny; el mismo caso sucede con Bernadette, convirtiéndose en una persona importante para el grupo, cuando ella y Howard se comprometen. Leonard y Priya entran a una relación a largo plazo después de que ella se muda a Pasadena, mientras que Penny al verlos juntos, se arrepiente de haber terminado con él, lo que provoca que después de una noche bebiendo, ella y Raj terminen juntos.
Penny se encuentra fascinada por la nueva amiga de Sheldon, Amy, y cuando salga en una cita con el, no se va a perder la oportunidad de conocerla. Mientras que Howard le encuentra un “nuevo uso” a una mano robótica de le NASA.
S04E02 - La Amplificación de Verduras
Sheldon busca cambiar sus hábitos para alargar su vida hasta que exista la tencnologia para transferir sus pensamientos a un robot, haciéndole la vida imposible al resto del grupo.
S04E03 - Una Sustitución Brillante
Despues de tener una pelea con Amy sobre sus respectivos campos de estudio, Sheldon encuentra refugio en un puñado de gatos. Leonard preocupado buscara ayuda para su amigo.
S04E04 - La Desviación del Troll que Estaba Como Camión
Howard y Bernadette tienen una pelea y el pide ayuda a Penny para recuperarla, aunque el motivo del conflicto es muy embarazoso para el científico. Sheldon y Raj inician una guerra por un escritorio.
S04E05 - La Emanación de la Desesperación
Sheldon se preocupa pensando que tiene una relación con Amy, cuando ella le pide que conozca a su madre. Leonard pide ayuda a Howard y Bernadette para encontrar una pareja, ya que es el único soltero del grupo.
S04E06 - La Formula del Pub Irlandés
Cuando Sheldon descubre que Leonard y Priya, la hermana de Raj, estuvieron juntos una noche, elabora una historia muy complicada para evitar que los demás lo descubran, especialmente Raj.
S04E07 - La Insuficiencia de la Disculpa
Howard puede trabajar en un proyecto secreto del gobierno, y el FBI entrevista a cada uno de sus amigos para saber si es de confiar. Cada uno de ellos tiene motivo para pensar que pusieron en peligro el trabajo de su amigo.
S04E08 - La Excitación de 21 Segundos
Los chicos hacen fila fuera del cine para poder ver 21 segundos nunca antes vistos de una película de Indiana Jones. Amy tiene una noche de chicas con Penny y Bernadette. Los chicos hacen fila fuera del cine para poder ver 21 segundos nunca antes vistos de una película de Indiana Jones. Amy tiene
S04E09 - La Complejidad del Novio
Penny pide a Leonard que se haga pasar por su novio cuando el padre de esta llegue de visita, por supuesto el científico sacara provecho de esta situación. Raj y Bernadette tienen un encuentro incomodo cuando pasan una tarde juntos.
S04E10 - La Hipótesis de Parásito Alienígena
Amy descubre cierta atracción por un ex novio de Penny. Howard y Raj discuten por quien sería el mejor súper héroe.
S04E11 - La Liga de la Justicia: Recombinación
Los chicos tienen un concurso de disfraces y deciden ir como miembros de la liga de la justicia. Para poder completar el equipo necesitaran de la ayuda de Penny y su novio Zack
S04E12 - La Utilización de los Pantalones de Autobús
Leonard pide ayuda a los chicos para crear una aplicación para celulares, cuando Sheldon trata de tomar el control del equipo, Leonard lo despide creando una pelea entre ellos.
S04E13 - El Coche del Amor
Todo el grupo se hospeda en un hotel para asistir a una convención de ciencias, cuando Bernadette se topa con uno de sus ex novios, Howard no está seguro si podrá ser un buen novio para ella.
S04E14 - El Catalizador de Actores
Cuando Sheldon imparte una clase y la respuesta de los estudiantes no es la esperada, pide ayuda a Penny para mejorar sus habilidades comunicándose utilizando clases de actuación. Mientras que Raj fantasea con Bernadette, la novia de Howard.
S04E15 - El Factor Benefactor
Los chicos asisten una evento de recaudación de fondos para la universidad, cuando una de los benefactores se muestra muy interesada en Leonard, el deberá decidir si vale la pena obtener el dinero.
S04E16 - La Fórmula de la Cohabitación
Priya regresa a la cuidad y retoma su relación con Leonard haciendo que Penny reconsidere sus sentimientos por él. Howard deberá decidir si vivir con su madre o con Bernadette.
S04E17 - La Derivación de un Brindis
Debido a la relación de Leonard con Priya, el resto del grupo pasa más tiempo en el departamento de Raj, algo que no le gusta mucho a Sheldon, provocando que este busque un nuevo grupo de amigos.
S04E18 - La Aproximación a la Prestidigitación
Priya le pide a Leonard que ya no pase tiempo con Penny, lo que obligara al científico a decidir con quien estar. Mientras que Howard le muestra un truco de magia a Sheldon que no puede resolver.
S04E19 - En Guerra con Zarnecki
Cuando la cuenta de World of Warcraft de Sheldon es hackeada, el grupo deberá encontrar al culpable y traer de vuelta la avestruz de batalla de Sheldon.
S04E20 - La Germinación de las Hierbas del Jardín
Cuando el rumor de que Bernadette romperá su relación con Howard se dispersa en el grupo, Sheldon y Amy encuentran una oportunidad de realizar un experimento social entre sus amigos.
S04E21 - La Disección del Contrato
Cuando Priya analiza el “acuerdo de alojamiento” entre Sheldon y Leonard, descubre que puede anular ciertas reglas del documento, lo que ocasiona el enojo de Sheldon y se una al resto de las chicas para hablar mal de ella.
S04E22 - La Implementación del Ñu
Penny y Amy reclutan a Bernadette como agente doble, para que descubra información sobre la hermana de Raj, cuando ella y Howard asisten a una cita doble con Leonard y Priya.
S04E23 - La Reacción al Compromiso
La madre de Howard termina en el hospital cuando este finalmente le cuenta que está comprometido con Bernadette. Mientras que Priya y Penny se hacen cercanas, lo que preocupa a Leonard.
S04E24 - La Gran Transmogrificación
Leonard pasa demasiado tiempo en el departamento de Priya, lo que provoca que Raj decida vivir con Sheldon por un tiempo, algo que no le desagrada en lo más mínimo al científico y lo que provoca que Raj y Penny terminen una noche juntos.
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