La temporada inicia con Howard de vuelta en la tierra y teniendo problemas para contarle a su posesiva madre sobre su decisión de irse a vivir con Bernadette, además de los problemas que tiene no solo para pasar de su vida en el espacio a su vida como recién casado, si no de ser un astronauta famoso, a un civil común y corriente. La relación entre Sheldon y Amy va por buen camino, a pesar de ir más lento de lo que a Amy le gustaría, debido a las inseguridades y malas decisiones que toma Sheldon. Leonard y Penny, deciden darse otra oportunidad y ponen su relación en una “fase Beta” para así tratar de evitar cometer los mismos errores que en el pasado; la relación parece ir funcionando, hasta que a Leonard le ofrecen ir a una expedición por un mes. Penny decide apoyar a Leonard, alentándolo a ir. El acepta el trabajo, dejando su relación, aparentemente segura. Por su parte Raj conoce a Lucy, una chica bastante peculiar en una fiesta en la tienda de comics, con la cual empieza a salir. Debido a los problemas de ansiedad de ella, decide abandonar a Raj en varias ocasiones, hasta el punto que ella se siente tan presionada, que decide romper con él de manera definitiva, lo cual provoca que Raj caiga en depresión. Después de que Penny se preocupa por él, decide visitarlo, y es cuando Raj logra hablar con ella sin la necesidad de alcohol.
Howard y su madre tienen una discusión no importando que estén a miles de kilómetros de distancia. La cita de Sheldon y Amy se ve interrumpida cuando Sheldon invita a un solitario Raj.
S06E02 - La Fluctuación del Desacople
Cuando Penny tiene dudas sobre su relación con Leonard, Sheldon llega a la ayuda de su amigo y tratar de convencer a Penny de quedarse con él. Mientras que en la estación espacial, los demás astronautas molestan a Howard.
S06E03 - La Observación del Bosón de Higgs
Amy se pone celosa cuando Sheldon contrata a una atractiva mujer como asistente, no importando que la nueva chica se muestre más interesada en Leonard que en su novio.
S06E04 - Minimizando la Reentrada
Howard se encuentra decepcionado después de que ni su nueva esposa, ni sus amigos estuvieran en su regreso a la tierra. Sheldon y Leonard compiten contra Penny y Amy en una noche de juegos.
S06E05 - La Excitación Holográfica
Raj ayuda a Stuart organizando una fiesta de Halloween en la tienda de comics. Mientras que Sheldon y Amy discuten sobre sus disfraces en pareja. Howard molesta a todo el grupo alardeando sobre su viaje al espacio.
S06E06 - La Aniquilación del Extracto
Penny comienza a tomar clases de historia sin comentarle nada a Leonard y no aumentar sus expectativas. Sheldon se preocupa por su relación con Stephen Hawking, después de que este le gana en un juego en línea.
S06E07 - La Configuración de la Cohabitación
Despues de que Sheldon invita a Wil Wheaton a su programa en línea, se encuentra en medio de una discusión entre Amy y Wil, sin saber a quién apoyar. Howard tiene problemas tratando de mudarse de la casa de su mamá.
S06E08 - La Peculiaridad del 43
Raj y Sheldon se encuentran intrigados al notar que Sheldon siempre desaparece a las 2:45 todos los días. Leonard se pone celoso cuando Penny invita a un compañero de clase, a su casa para estudiar.
S06E09 - Escalada por la Plaza de Aparcamiento
Sheldon y Howard tienen una guerra por un lugar de estacionamiento, no importando que Sheldon no tiene auto. El conflicto divide a todo el grupo cuando Bernadette y Amy se unen al bando de sus respectivas parejas.
S06E10 - Extirpando las Entrañas de un Pez
Cuando Amy se contagia de gripa, llama a Sheldon para que cuide de ella, después de acostumbrase a los cuidados de su novio, intentara tomar ventaja de la situación alargando su tratamiento. Bernadette pide a Howard que vaya en un viaje con su padre para conocerse mejor.
S06E11 - La Simulación Santa Claus
Raj se une a Penny, Amy y Bernadette en su noche de chicas, mientras ellas intentan conseguirle una novia. El resto de los chicos y Stuart, juegan calabozos y dragones aludiendo a la época navideña.
S06E12 - La Equivalencia del Sándwich Vegetal
Cuando la asistente de Sheldon intenta algo con Leonard, la plática que Sheldon tiene con ella, termina en una queja por acoso sexual en su contra. Cuando acude al departamento de recursos humanos, sin darse cuenta, arrastra a los demás chicos al problema.
S06E13 - La Expedición a Barkersfield
Los chicos intentan asistir a una convención de Star Trek, cuando su viaje se ve frustrado, pierden las esperanzas y ponen en duda su gustos por las cosas nerds. Las chicas tienen una discusión sobre los poderes del martillo de Thor.
S06E14 - La Inversión Cooper/Kripke
Cuando Sheldon es forzado a trabajar con Barry Kripke, se da cuenta que su investigación está muy por detrás del de su némesis. Raj y Howard gastan mucho dinero figuras de acción similares a ellos, y que le provoca una pelea con Bernadette.
S06E15 - La Segmentación de los Finales Develados
Después de que Sheldon le cuenta a Leonard, el final de un libro que esta leyendo, decide mudarse con Penny, aprovechando el lugar disponible, Amy le sugiere a Sheldon mudarse con él. Raj pasa el fin de semana con la madre de Howrad, mientras él y Bernadette están en Las Vegas.
S06E16 - La Prueba Tangible del Afecto
Leonard y Penny salen en una doble cita con Howard y Bernadette, en día de San Valentín. Mientras que Raj y Stuart ofrecen una fiesta para gente soltera en la tienda de comics.
S06E17 - El Aislamiento del Monstruo
Cuando la cita de Raj escapa de él, decide alejarse del mundo y refugiarse en su departamento. Sheldon se encuentra sorprendido cuando conoce las habilidades como actriz de Penny.
S06E18 - La Implementación de la Obligación Contractual
Howard, Leonard y Sheldon acuden a la antigua escuela de Howard para dar una plática sobre carreras en física y ciencia. Raj planea su primera cita formal con Lucy. Las chicas van a Disneyland y se visten como princesas.
S06E19 - La Reconfiguración del Armario
Cuando Sheldon organiza el armario de Howard, encuentra una carta cerrada que le dejo su padre. Howard debe decidir si abrir la carta o dejarla cerrada. Leonard y Penny organizan su primer fiesta en el departamento.
S06E20 - La Turbulencia de la Permanencia
Cuando un nuevo puesto se abre en la universidad, Leonard, Sheldon y Raj compiten para obtenerlo. La disputa se intensifica cuando las chicas se involucran para ayudar a sus novios.
S06E21 - La Alternativa de la Finalización
Cuando uno de los programas favoritos de Sheldon es cancelado, Amy ayuda le ayuda a controlar su impulsiva necesidad de cierre. Raj encuentra el blog personal de su novia en internet.
S06E22 - La Resurgencia del Protón
Cuando Sheldon descubre que uno de sus héroes de televisión está disponible para asistir a fiestas infantiles, Leonard y Sheldon lo contratan para que actué para ellos. Howard y Bernadette cuidan del perro de Raj.
S06E23 - El Potencial del Conjuro de Amor
Despues de que el viaje de las chicas a Las Vegas se estropea, deciden llegar de sorpresa y unirse a los chicos en un juego de Calabozos y dragones. Raj y Lucy van a una cita que termina siendo muy extraña.
S06E24 - La Reacción de la Despedida
Cuando a Leonard le ofrecen una oportunidad de trabajo irrepetible, Penny se preocupa por su relación. Raj presiona a Lucy para comprometerse más, algo que no terminara nada bien.
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