La segunda temporada de Nurse Jackie está centrada en el personaje de Jackie, una enfermera poco convencional que antepone siempre el cuidado de los enfermos a la política del hospital. La veterana enfermera es brillante e incansable, pero adicta a los calmantes, los cuales usa para poder aguantar el intenso ritmo de su trabajo y su doble vida, la cual no es tan moralmente aceptable. Esta nueva tanda de episodios arranca con Jackie y su familia pasando unas vacaciones convencionales en la playa, alejados del ruido de Nueva York y de todos los conflictos que les rodean. Sin embargo, esto no es más que un espejismo, ya que la vuelta traerá nuevos enredos. Sin Eddie, su amante farmacéutico, en el hospital, la enfermera tendrá que agudizar aún más su ingenio para conseguir las pastillas que calman sus dolores, reales o ficticios. Esto la colocará en más de un apuro y pondrá incluso en peligro su amistad incondicional con la doctora O’Hara, eso sin mencionar su matrimonio.