Esta nueva temporada comienza con Sam buscando frenéticamente a su hermano, quien ha desaparecido sin dejar rastro alguno. El camino para recuperar a Dean, obliga a Sam a cruzar por oscuros caminos, cuyas consecuencias afectarán permanentemente la vida de los Winchester. A lo largo del camino, Sam se encuentra con un Marine llamado Cole, quien aparentemente tiene una historia con ellos y busca venganza por la muerte de su padre a manos de Dean. Mientras tanto, Castiel con la ayuda de Hannah trata de recoger los escombros después de la campaña de Metatron. Sam descubre que Dean es un demonio debido a la marca de Caín y eventualmente logra encontrarlo. Mientras Dean y Cole se enfrentan para saldar viejas deudas, Sam logra capturar a su hermano con la ayuda de agua sagrada y unas esposas especiales. Gracias a la ayuda de Castiel, Dean es curado, solo para descubrir nuevas y más peligrosas amenazas que amenaza a la Tierra.
Dean es ahora un demonio corriendo frenéticamente con Crowley.
S10E02 - Reichenbach
Crowley se preocupa cuando Dean se sale de control, por lo que le da un objetivo para alimentar la marca.
S10E03 - Soul Survivor
Sam sigue tratando de salvar a su hermano de la marca de Caín.
S10E04 - Paper Moon
Sam y Dean investigan una serie de homicidios cometidos por un hombre lobo.
S10E05 - Fan Fiction
Sam y Dean investigan una serie de sucesos paranormales en un teatro.
S10E06 - Ask Jeeves
Dean se topa con un sorprendente mensaje en el teléfono de Bobby.
S10E07 - Girls, Girls, Girls
Sam y Dean descubren que un grupo de brujas están actuando salvajemente.
S10E08 - Hibbing 911
Jody Mills recibe a un nuevo compañero, mientras investiga la aparición de un cuerpo.
S10E09 - The Things We Left Behind
Cuando Castiel encuentra a la hija de Jimmy, ella trata de persuadirlo para que la libere.
S10E10 - The Hunter Games
Sam y Dean tiene que lidiar con las consecuencias de la masacre. Castiel trata de arreglar su dañada relación con Claire.
S10E11 - There's No Place Like Home
Sam encuentra en internet un video de Charlie golpeando a un fiscal de distrito.
S10E12 - About a Boy
Dean es misteriosamente convertido en un adolescente.
S10E13 - Halt & Catch Fire
Para distraer su mente de la marca de Caín, Dean sale de cacería.
S10E14 - The Executioner's Song
Sam, Dean y Castiel deben de lidiar con el regreso de Caín.
S10E15 - The Things They Carried
A pesar de las ordenes de Dean para dejar de buscar la cura para el MOC, Sam continúa con la investigación.
S10E16 - Paint it Black
Dean y Sam investigan una serie de suicidios similares.
S10E17 - Inside Man
Castiel regresa, y junto a Sam, investigan una pista sobre la marca de Caín, por lo que piden la ayuda de Bobby.
S10E18 - Book Of The Damned
Charlie contacta a Sam y Dean después de encontrar el libro de los malditos.
S10E19 - The Werther Project
Sam busca una caja mágica creada por Magnus, con la esperanza de encontrar una cura para Dean.
S10E20 - Angel Heart
Castiel trata de reunir a Claire con su madre desparecida.
S10E21 - Dark Dynasty
Mientras investigan un extraño asesinato, Sam y Dean descubren que el asesino comparte el mismo tatuaje que la familia Styne.
S10E22 - The Prisoner
Sam trata de aceptar las consecuencias de su decisión.
S10E23 - Brother's Keeper
Dean toma una impactante decisión que cambiará su vida después de la muerte.
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