Lincoln Burrows es acusado del asesinato de Terrence Steadman, hermano de la vicepresidenta de los Estados Unidos, Caroline Reynolds. Cuando fuertes pruebas demuestran su culpabilidad en el asesinato, Lincoln es sentenciado a la pena de muerte, y enviado a la Cárcel Estatal Fox River para esperar su ejecución. Pero Michael, su hermano menor, está convencido de su inocencia y comienza a armar un plan para ayudarlo a escapar; ambos reciben la ayuda de Veronica Donovan, una abogada y antigüa pareja de Lincoln, que comienza a investigar la supuesta conspiración que lo puso en la cárcel.
Sin embargo, la situación comienza a complicarse cuando los agentes encubiertos de la organización conocida como “La compañía" los comienza a perseguir. Ahora, Michael tendrá que hacerse de los aliados adecuados para el plan se realicé con éxito.