Esta segunda temporada continúa ocho horas después de la fuga de la prisión estatal Fox River, enfocada principalmente en los fugitivos. Perseguidos de cerca por las autoridades americanas, los prisioneros visitarán diferentes ubicaciones de los Estados Unidos para cumplir sus metas personales, aunque esto los ponga un peligro innecesario. Mientras tanto, “La compañía” continúa desplegando sus fuerzas para localizar y eliminar a Lincoln Burrows, y pasará sobre todos aquellos que se interpongan en su camino.