Lincoln Burrows es exonerado de los cargos de asesinato. Sin embargo, Michael es encarcelado por cargos de homicidio en Sina, una prisión de máxima seguridad en Panamá, en la cual un motín obligó a los guardias a retirarse y dejar la vida de los presos a su suerte. Mientras tanto, el hijo de Burrows y la novia de Michael son secuestrados. A partir de este momento, Lincoln encuentra la manera de rescatar a su hermano de la prisión y a la vez rescatar a sus seres queridos al lograr un acuerdo con “La Compañía”; en el cual Michael debe ayudar a un misterioso recluso a escapar junto con él de la prisión.