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Metalocalypse trata sobre Dethklok, la banda de death metal creada por Brendon Small para esta serie donde los vemos arriba del escenario, asesinando fieles fans deseosos de ser víctimas de sus grandes explosiones y artillería en vivo (o incluso café guatemalteco) que poco a poco va provocando que los gobiernos y corporaciones les tengan respeto y miedo por todo el control social que van teniendo, aunque ellos ni se enteren. Sus integrantes son Nathan Explosion, Toki Wartooth, William Murderface, Skwisgaar Skwigelf y Pickles, quientes llegan a tener tendencias depresivas a pesar del éxito y el dinero excesivo y hasta sobre natural que llegan a ganar. Su manager es Magnus Hammersmith. Con toda la popularidad quec comienzan a ganar logran captar la atención de otro grupo llamado El Tribunal, el mismo que intenta acabar con este grupo siniestro del que sospechan que parte de una profecía apocalíptica.
Dethklok actúa en el Círculo Polar Ártico. Los problemas surgen cuando su chef es desmembrado en un extraño accidente de helicóptero, dejando a la banda para descubrir cómo hacer la comida por sí mismos.
El general Krosier y el cardenal Ravenwood contratan a un asesino, el hermano de 216, para que mate a Dethklok durante un espectáculo y planee un ataque militar contra ellos.