A los 17 años, David Cross comenzó a hacer stand up, por cuyas rutinas pronto ganó reconocimiento y lo acercó a su carrera profesional en televisión como escritor en The Ben Stiller Show; en 1993, ganó un Primetime Emmy por Mejor escritura para una serie de variedades por su trabajo en este programa. Junto a Bob Odenkirk cocreó la serie de comedia de HBO Mr. Show en 1995, por la que ganó tres nominaciones a los Primetime Emmy. En 1997 interpretó a Newton, un empleado de la Morgue de Nueva York en Hombres de negro y repitió al personaje, ahora como propietario de una tienda de alquiler de videos, en Hombres de negro II (2002). Creó, escribió, fue productor ejecutivo y protagonizó The Increasingly Poor Decisions of Todd Margaret (2010-2016). Por su papel como Tobias Fünke en la comedia Arrested Development (2003-2019), Cross fue nominado para un Premio Satellite al Mejor Actor de Reparto - Serie de Televisión. En 2020 protagoniza The dark divide, una cinta de Tom Putnam.