Mike O'Malley se graduó de la Universidad de New Hampshire en 1988, donde estudió teatro. O'Malley fue el anfitrión del programa de juegos infantiles Nickelodeon Guts de principios de la década de 1990 antes de mudarse a Los Ángeles a fines de esa década para protagonizar su propia comedia de situación para NBC llamada The Mike O'Malley Show (1999). Se volvió mejor conocido por su papel de Jimmy Hughes en Yes, Dear, una serie de CBS que se emitió de 2000 a 2006. En 2008 fue elegido para interpretar el papel de Burt Hummel, el padre de un estudiante gay, en la serie de Fox Glee, papel por el que fue nominado para un Premio Emmy. O'Malley es un dramaturgo publicado. También fue escritor en el exitoso drama de Showtime Shameless y el creador y productor ejecutivo de la serie Starz Survivor's Remorse, que duró cuatro temporadas entre 2014 y 2017. En 2020 interpreta el papel de Roche en la serie Snowpiercer.