Frank Grillo, el mayor de tres hermanos, nació el 8 de junio de 1965 en Nueva York, Estados Unidos. A muy temprana edad mostró su interés por la actuación y en la escuela secundaria participó en muchas obras de teatro, aunque también era un atleta talentoso. Su sueño era practicar deportes de forma profesional, sin embargo, se graduó de la Universidad de Nueva York con un título de negocios.

Su trabajo como modelo incluye campañas para marcas como American Express, desodorantes Sure y Miller Genuine Draft. También fue modelo de fitness, apareciendo en revistas como Men's Workout y Exercise & Health. 

Es conocido por su interpretación de Brock Rumlow en el Universo Cinematográfico de Marvel y Frank Campana en Warrior. Interpretó el papel de Nick Savrinn en la primera temporada de la serie Prison Break. Participó en otras series como Blind Justice, Battery Park y Kingdom.

Fue parte del elenco de Guerrero, 12 horas para sobrevivir, Capitán América y el soldado de invierno (2014), Captain America: Civil War (2016). Entre sus últimos proyectos se encuentran Decoy, Reprisal, Boss Level y Donnybrook, a estrenar en 2018.