Después de estudiar en el Conservatoire National Supérieur d'Art Dramatique (CNSAD), la actriz francesa Clotilde Hesme apareció en varias obras de teatro y fue ahí que el reconocido director Jérôme Bonnel la eligió para dar vida a Marion en su película La sensualidad de Olga (2002). Desde entonces tuvo una carrera en ascenso, apareciendo en cortometrajes y películas. En 2005 tuvo su primer papel protagónico en Regular Lovers de Philippe Garrel. Su actuación en Les chansons d'amour (2007) la hizo merecedora a su primera nominación a un premio César a la Actriz más prometedora. Sin embargo, fue por su participación como Angèle en Angel & Tony (2010), por la que ganó este premio. Entre sus trabajos más reconocidos se encuentran Mysteries of Lisbon (2010), The Last Hammer Blow (2014) y Une vie (2016). Actualmente participa en Lupin (2021), serie de George Kay para Netflix inspirada en las aventuras de Arsène Lupin.