Jason Alexander pronto apareció en obras de teatro y obras de Broadway, incluyendo Jerome Robbins en 1989, por la cual ganó el Premio Tony como Mejor Actor Principal en un Musical y un Premio Grammy por Mejor Álbum de Teatro Musical. En 1989 se hizo conocido por su papel de George Costanza en la exitosa serie de comedia Seinfeld, por la cual fue nominado a siete Premios Primetime Emmy consecutivos y tres Premios Globo de Oro. Interpretó otros papeles bien conocidos como el de Phillip Stuckey en la película Mujer bonita (1990), la voz de Hugo en El jorobado de Notre Dame (1996) y el personaje principal en la serie animada Duckman (1994-1997). También apareció como invitado en programas como El joven Sheldon en 2018 y The Marvelous Mrs. Maisel en 2019. Jason Alexander hará una aparición especial en la pelicula mexicana Loco por ti (2020), protagonizada por Jaime Camil y Sandra Echeverría bajo la dirección de Diego Kaplan.