A los 14 años Manolo Cardona grabó su primer comercial y llegó a modelar en la pasarela de Cali. Dejó las pasarelas y se mudó a Bogotá a los 18 años, donde inició estudios de Finanzas y Relaciones Internacionales. Más tarde volvió a la televisión, esta vez para actuar en telenovelas: debutó como actor en Padres e hijos en 1993, siguió luego con Carolina Barrantes (1998), donde consiguió su primer protagónico en primetime, y terminó de afirmar su popularidad con su protagónico en ¿Por qué diablos? (1999). En 2005 saltó a la pantalla grande con la película Rosario Tijeras, basada en el libro de Jorge Franco Ramos. En 2008 creó junto a sus hermanos Juancho y Francisco una productora de cine y televisión, cuya ópera prima fue El Cartel de los Sapos (2011). Actuó en la versión española de Sin tetas no hay paraíso (2009), y en series estadunidenses como Covert Affairs en 2013 y, producciones de Netflix como Narcos. En 2020 forma parte del elenco estelar de la nueva cinta de Carlos Cuarón, Amalgama.