Keir Gilchrist asistió al Annex Children's Theatre y tuvo su primer papel importante en televisión como Josh McKellar en la comedia The Winner de Fox (2007). Desde 2009 hasta su final en 2011, Gilchrist coprotagonizó como Marshall Gregson, el hijo del personaje principal interpretado por Toni Collette, en la serie de comedia dramática de Showtime United States of Tara. En 2009, Gilchrist ganó el papel principal de Craig Gilner en la película It's Kind of a Funny Story, cinta coprotagonizada por Emma Roberts y Zach Galifianakis que se estrenó en el Festival de Cine de Sundance en enero de 2010. Cuatro años después, Gilchrist tuvo éxito en taquilla con la cinta de terror Está detrás de ti (2014). En agosto de 2017, comenzó a interpretar el papel protagonico de Sam Gardner, un adolescente autista, en la comedia dramática de Netflix Atypical, que en agosto de 2021 estrena sus últimos capítulos.