Debido a su propia experiencia con la industria del entretenimiento, los padres de Thora Birch se mostraron reacios a alentarla, pero una niñera los persuadió de mostrarle la fotografía de Thora a los agentes que notaron que imitaba comerciales. Birch comenzó haciendo comerciales desde los cuatro años e hizo su debut en el cine en la comedia de ciencia ficción de 1988 Purple People Eater, por la que ganó un Premio Youth In Film y un Premio Joven Artista en la categoría de "Mejor actriz joven menor de nueve años". Saltó a la fama como actriz infantil, pero su papel decisivo llegó en 1999 cuando interpretó a Jane Burnham en la aclamada película Belleza americana, por la que obtuvo una nominación al BAFTA a la Mejor Actriz de Reparto. Luego interpretó a Enid en el éxito de culto Mundo fantasma (2001), obteniendo una nominación al Globo de Oro a la Mejor Actriz. En 2003, recibió una nominación al Premio Emmy por interpretar el papel principal en Homeless to Harvard: The Liz Murray Story. Después de tomar un descanso de la actuación, Birch reanudó su carrera en 2016 y desde entonces protagonizó varias películas independientes, además de que se integró a la temporada 10 de The Walking Dead (2019-2020).