Alessandro Nivola comenzó su carrera mientras estudiaba en Yale, interpretando papeles importantes de puestas en escena en Seatle y cuando se graduó, en Broadway. En 1996, apareció en la miniserie The Ring de la NBC y obtuvo su primer papel en la pantalla grande en la película  Círculo de pasiones (1997). Después ganó mayor notoriedad cuando interpretó al hermano del personaje de Nicolas Cage en Contra/Cara (1997) y durante su primer protagónico, al año siguiente, en I want you. Tuvo un papel principal en Parque jurásico III (2001) y también formó parte del elenco principal de ¡Gol! (2005), así como de sus secuela en 2007. Nivola apareció en películas muy bien recibidas por la crítica como Escándalo americano (2013) y Selma (2014) y Desobediencia (2017). En 2018 se confirmó que formaría parte del elenco de la cinta precuela de la exitosa serie de Los Soprano, The many saints of Newark, la cual será dirigida por Alan Taylor.