Donald Frank Cheadle nació el 29 de noviembre de 1964, en Kansas City, Misuri, de madre profesora y padre psicólogo. Después de residir en Denver y en Nebraska en su juventud, Don se mudó a Los Angeles donde estudio actuación en la California Institute of Arts. Impulsado por el apoyo de sus amigos, Don empezó a participar en numerosas audiciones, hasta conseguir un papel en la serie televisiva Fame, lo que eventualmente lo llevaría a su debut cinematográfico en la cinta bélica Hamburger Hill (1987), de John Irvin. Durante la década de los años 90, Cheadle participó con frecuencia en series de televisión como Golden Palace (1992) y Picket Fences (1993). Para 1995, siendo un actor reconocido, Don participó en la cinta Devil in a Blue Dress, la cual le otorgó reconocimientos de la crítica especializada. A partir de esa cinta, su carrera empezó en franco ascenso, con cintas como Volcano (1997), Boogie Nights (1997), Out of Sight (1998) y en la película para televisión The Rat Pack (1998), donde recibió nominaciones como mejor actor secundario en los Globos de Oro y en el premio Emmy. Posteriormente, participó en conocidas producciones como Family Man (2000), Traffic (2000), Swordfish (2001) y Ocean´s Eleven (2001). Su larga trayectoria fue, finalmente, reconocida en los premios de la Academia, el Oscar, por la película Hotel Rwanda (2004), además de participar en la ganadora de mejor película, Crash (2004) Volvería a las grandes producciones con su participación en las cintas Ocean´s Twelve (2004) y Ocean´s Thirteen (2007), además de sustituir a Terrence Howard, en la cinta Iron Man 2 (2010), en el papel del coronel James “Rhodey” Rhodes, el cual formaría parte del universo cinematográfico de Marvel, que repetiría en las cintas Iron Man 3 (2013), Avengers: La era de Ultrón (2015), Capitán América: Civil War (2016) y Avengers: Infinity War (2018). Cheadle también protagonizó la popular serie de HBO, House of Lies (2012-2016), además de debutar como director en la cinta biográfica de Miles Davis, Miles Ahead (2015). En el 2021 fue nominado para los Globos de Oro por su trabajo en la serie televisiva Black Monday.