Radha Mitchell comenzó a actuar cuando aún estaba en la preparatoria y tuvo su debut profesional en la popular telenovela australiana Neighbours en 1994 con el papel habitual como Catherine O'Brien, el cual interpretó hasta el año 1997. Dos años después, debutó en el cine en la comedia romántica Love and Other Catastrophes (1996), en la que interpretó a una estudiante universitaria que experimenta una ruptura desastrosa. La película resultó ser bastante popular en Australia, pero no fue hasta que fue elegida para High Art (1998) que Mitchell ganó una presentación para un público más amplio y la llevó a participar en proyector internacionales. Destacó en Eclipse mortal (2000), Hombre en llamas (2004), Silent Hill (2006) y Río de sangre (2007). Próximamente la podremos ver en la película Luchar o Morir (2021), la cual tuvo su estreno mundial en el Festival de Cine de Venecia el 10 de septiembre de 2020.