Los primeros años de la carrera de Paul Weitz involucraron muchas colaboraciones con su hermano, el cineasta Chris Weitz. Algunos de los trabajos que realizaron como guionistas han sido acreditados y no acreditados. Paul comenzó su carrera cinematográfica como coguionista en la película animada de 1998 Hormiguitas. En 1999, él y Chris dirigieron y produjeron American Pie, que fue escrita por Adam Herz, y se convirtió en un gran éxito de taquilla. Weitz regresó como productor ejecutivo en las dos secuelas de la película. Los hermanos Weitz coescribieron y codirigieron Un gran chico (2002), la película de Hugh Grant basada en el libro de Nick Hornby, por la que fueron nominados para un Oscar al Mejor Guion Adaptado. De 2014 a 2018, Weitz fue escritor, productor ejecutivo y director de la serie de televisión Mozart in the Jungle. Próximamente estrenará Fatherhood (2021), una pelicula sobre un padre que cría a su bebé como padre soltero después de la inesperada muerte de su esposa, quien murió un día después del parto.