Tras mudarse a Los Ángeles, Sydney Sweeney participó como actriz invitada en programas de televisión como Pretty Little Liars, Criminal Minds, Grey's Anatomy, 90210 y, en el 2017, interpretó el papel recurrente de Haley Caren de la serie dramática In the Vault. En 2018, Sweeney interpretó a Emaline Addario en la serie de Netflix Everything Sucks!, y ese mismo año protagonizó la miniserie de HBO Sharp Objects, donde interpretó a Alice, una compañera de cuarto que el personaje de Amy Adams conoce en un centro psiquiátrico. Originalmente, se suponía que su personaje era pequeño, pero el director siguió trayéndola para más escenas. Sweeney tuvo un papel recurrente en la segunda temporada de la serie original de Hulu The Handmaid's Tale y apareció en el thriller Under The Silver Lake. En 2019 Sweeney protagoniza junto a Zendaya la serie de HBO Euphoria como Cassie. Dentro de sus próximos proyectos se encuentra la película Había una vez en Hollywood (2019) de Quentin Tarantino.