Esteban Lamothe trabajó hasta los 30 años como mozo, hasta que, en 2007, consiguió papeles en películas y proyectos de televisión. Con la cinta dramática de Santiago Mitre, El estudiante (2011), logró impulsar su carrera. A partir de 2012 adquirió mayor popularidad participando en programas de televisión como Sos mi hombre y Farsantes. Su primer protagónico fue en Guapas, serie transmitida por Canal 13 en 2014. También ese año protagonizó El cerrajero (2014) y la comedia romántica El 5 de Talleres (2015), esta última junto a su entonces pareja Julieta Zylberberg. Posteriormente protagonizó la película Abzurdah (2015), en el papel de Alejo Junto con María Eugenia Suárez. En 2020 protagoniza El cuaderno de Tommy, una cinta para Netflix en la que una mujer con cáncer terminal decide llevar un cuaderno lleno de reflexiones sobre la vida y el amor con el fin de que su pequeño hijo lo lea cuando ella haya muerto.