Sheryl Lee Ralph hizo su debut en la pantalla grande en la comedia de 1977 A Piece of the Action. Conocida por sus actuaciones en el escenario y la pantalla, obtuvo elogios por su papel de Deena Jones en el musical de Broadway Dreamgirls (1981), por el que fue nominada a un premio Tony a la mejor actriz en un musical. En 1991, ganó el premio Independent Spirit a la mejor actriz de reparto por su actuación en la película de comedia dramática de 1990 Dormir con rabia. Dentro de sus trabajos notables también se encuentran The Mighty Quinn (1989), Mistress (1992), The Distinguished Gentleman (1992), Sister Act 2: Back in the Habit (1993) y The Comeback Trail (2020). Desde 2021 ha interpretado a Barbara Howard en la comedia de situación de falso documental de ABC Abbott Elementary , por la que recibió el premio Primetime Emmy a la mejor actriz de reparto en una serie de comedia, convirtiéndose en la primera mujer negra en 35 años en ganar el premio.