Melissa Ann McCarthy nació el 26 de agosto de 1970 en Plainfield, Illinois, Estados Unidos. McCarthy comenzó su carrera como comediante de stand-up en Nueva York, donde actuó en los famosos clubes Stand Up New York y The Improv.

Trabajó en sus habilidades de actuación en The Actors Studio y apareció en muchas producciones teatrales en la ciudad antes de mudarse a Los Ángeles, a finales de la década de 1990. Hizo varias apariciones en televisión y películas antes de hacer su interpretación de Sookie en Las chicas Gilmore, este personaje le ayudó a ser reconocida por el público y le abrió varias puertas en el medio.

El flujo constante de actuaciones de comedia ayudó a McCarthy a conseguir coestelares como Dena Stevens en la comedia de la cadena ABC Samantha Who? y subsecuentemente, la llevó a protagonizar la serie de televisión Mike & Molly.

En 2010, McCarthy se hizo conocida por sus papeles protagónicos en las películas Damas en guerra, Una espía despistada y Ghostbusters.

McCarthy se casó con su novio de muchos años, el actor Ben Falcone el 8 de octubre de 2005. La pareja tiene dos hijas.