Al principio de su carrera, Sam Richardson actuó en el grupo de teatro de sketches Second City en Detroit y luego en Chicago. En Second City, Richardson era conocido por su variedad de personajes, desde bromas hasta imitaciones de figuras públicas. Después de mudarse a Los Ángeles, recibió trabajos en televisión, incluida la aparición en seis episodios, uno de ellos el final de la serie de The Office, y un episodio de la temporada 4 de Arrested Development. Richardson interpretó el papel de Richard Splett en la comedia de HBO Veep, apareciendo por primera vez en cuatro episodios durante la temporada 3 como el controlador de Selina Meyer durante su gira de libros de Iowa. Durante la temporada 4, Richardson se convirtió en un miembro del elenco regular del programa hasta su final en 2019. También apareció en películas como ¿Quién *&$%! son los Miller? (2013), Quiero matar a mi jefe 2 (2014), Buenos vecinos 2 (2016), Mike y Dave: Los buscanovias (2016) y Cazafantamas (2016). En el 2020 Sam aparecerá en The tomorrow war, junto a Betty Gilpin y Chris Pratt.