Los padres de Sienna Guillory la animaron a expresarse artísticamente a medida que crecía y esto la llevó a tomar la decisión de convertirse en actriz. Participó en varias obras de teatro durante sus años escolares y debutó profesionalmente cuando tenía 16 años y fue elegida para la película para televisión Riders (1993). Para apoyar su carrera como actriz, Guillory también se dedicó al modelaje y apareció en campañas para empresas de alto perfil como Armani y Dolce & Gabbana, además de aparecer en muchas portadas de revistas. Más éxitos como actor siguieron en televisión y películas incluyendo su papel como Jill Valentine en varias entradas de la serie de películas de acción y terror Resident Evil. Otros papeles destacados incluyen la princesa elfa Arya Dröttningu en la película de aventuras y fantasía Eragon (2006), y el papel principal en la miniserie de televisión Helen of Troy (2003). Pronto la veremos en la película familiar Clifford: El Gran Perro Rojo (2021), basado en la serie de libros para niños del mismo nombre de Norman Bridwell.