Sophia Lillis nació el 13 de febrero de 2002 en Brooklyn, Nueva York, EE. UU. Sus padres se divorciaron cuando ella era pequeña. Comenzó su carrera como actriz a la edad de siete años, fue su padrastro quien la animó a tomar clases de actuación en el Teatro Lee Strasberg y en el Instituto de Cine de Manhattan. Mientras estudiaba allí, una maestra la recomendó para un papel en una película estudiantil de NYU y después de eso firmó contrato con un agente, lo que le permitió tener acceso a audiciones para distintos papeles en Hollywood.

En 2014 debutó en la pantalla grande con el cortometraje The Lipstick Stain, para después participar en el largometraje A Midsummer Night's Dream y, dos años más tarde, en 37 (2016). Participó en algunas series de televisión como Movie Trivia Schmoedown (2017) y Heridas abiertas (2018). Es conocida por interpretar a Beverly Marsh en la película de terror Eso (2017). Entre sus últimos proyectos están Nancy Drew and the Hidden Staircase y Eso: segundo capítulo.