Se hizo famosa al protagonizar la producción independiente más taquillera de la historia, la comedia Mi gran boda griega. Fue descubierta por Rita Wilson y Tom Hanks, que se interesaron por producir el guión que tenía escrito y cuya adaptación cinematográfica acabó protagonizando también. Vardalos fue nominada para un Oscar al mejor guión original y para un Globo de Oro a la mejor actriz en la categoría de musical o comedia; y ganó un Independent Spirit Award a la mejor interpretación de una debutante, entre muchos otros galardones. Vardalos formó parte de The Second City Comedy Theater en Toronto y Chicago. Escribió y protagonizó doce revistas, ganando el Jeff Award que se otorga en Chicago a la mejor actriz. Nia Vardalos procede de Winnipeg; actualmente reside en Los Angeles con su marido, el actor Ian Gomez.