Janssen estudió economía durante un año en la Universidad de Ámsterdam. A principios de la década de 1990, se matriculó en la Universidad de Columbia para estudiar escritura creativa y literatura. Se graduó en 1992 con un título de Bachelor of Arts.

En 1984, Janssen se mudó a los Estados Unidos para comenzar su carrera profesional como modelo; trabajó para Yves Saint Laurent, Giorgio Armani, Chanel y Victoria's Secret.

Después de retirarse del modelaje a principios de la década de 1990, Janssen tuvo papeles de  invitada en varias series de televisión, incluyendo un papel protagónico en Viaje a las estrellas: La próxima generación. Ese mismo año, se le ofreció a Janssen el papel de Jadzia Dax en Star Trek: Estación espacial nueve, pero lo rechazó para buscar papeles en el cine.

En 1995, Janssen apareció en la primera película de James Bond de Pierce Brosnan, 007: GoldenEye, como la villana Xenia Onatopp. En un intento de luchar contra el encasillamiento después de su actuación como chica Bond, Janssen comenzó a buscar papeles de apoyo que le ofrecieran más diversidad, y es cuando aparece en Celebrity de Woody Allen, Hasta que la muerte nos separe de Robert Altman, y Monument Ave de Ted Demme, Aulas peligrosas de Robert Rodriguez, Apuesta final de John Dahl, entre otras.

En 2000, Janssen interpretó Jean Gray en la película X-Men de Marvel Studios. Más tarde repitió su papel en X2 (2003) y en X-Men: La batalla final (2006). Después de 7 años reinterpretó su papel como Jean en Wolverine Inmortal (2013), tomando de excusa una alucinación de Wolverine y en un breve cameo para X-Men: Días del futuro pasado.

Janssen tuvo un papel destacado en la segunda temporada de la popular serie de televisión Nip/Tuck, como la seductora y manipuladora coach de vida Ava Moore, actuación que le valió el Premio a la Artista Revelación de Hollywood Life's Day. En 2008 protagonizó el thriller de acción Búsqueda Implacable junto a Liam Neeson y producida por Luc Besson.

Janssen hizo su debut como directora y guionista con el drama Bringing Up Bobby, protagonizada por Milla Jovovich, Bill Pullman y Marcia Cross.

Repitió su papel como Lenore Mills en Búsqueda Implacable 2 (2012) y Búsqueda Implacable 3 (2014). Un año antes encarnó a una villana inolvidable en la adaptación del cuento clásico Hansel y Gretel, Hansel y Gretel: Cazadores de brujas. Todavía corría el año del 2013 cuando fue fichada para estelarizar en la serie de terror, Hemlock Grove, donde interpreta el papel de la matriarca familiar Olivia Godfrey.

Janssen fue seleccionada para protagonizar The Blacklist: Redemption, un spin-off de la serie de NBC The Blacklist, en marzo de 2016.