Lou Taylor Pucci actuó por primera vez a la edad de diez años en una producción de Washington de Oliver! y dos años más tarde actuó como suplente en Broadway interpretando a Freidrich en The Sound of Music. Despupes de varias apariciones en pantalla, en 2005 interpretó el papel principal de la película Thumbsucker de Mike Mills, por el que recibió el Premio Especial del Jurado por Actuación en el Festival de Cine de Sundance 2005 y el Oso de Plata por Mejor actor en el Festival de Cine de Berlín de 2005. Pucci tuvo papeles en múltiples películas independientes durante la última parte de la década, así como un papel protagónico en el remake de Posesión infernal (2013) y uno de los papeles principales en el thriller Spring (2014). En 2018, Pucci apareció como estrella invitada en la serie You como Benji e interpretó un papel recurrente en American Horror Story: 1984 (2019). En 2021 forma parte de Physical, la próxima serie dramática de AppleTV protagonizada por Rose Byrne.