En la recién reunida Alemania, Maria Simon estudió actuación en la Academia de Artes Escénicas Ernst Busch en Berlín, donde recibió su diploma en 1999; al año siguiente comenzó a actuar profesionalmente. Ganó el premio a la Mejor Actriz por su primer papel en la pantalla grande en la película Zornige Küsse (2000) en la edición 22 del Festival Internacional de Cine de Moscú. Simon también fue nominada como mejor actriz de reparto en los Premios del Cine Alemán de 2003 y fue nombrada Estrella fugaz europea (es decir, mejor artista nuevo) en la Berlinale 2004. Desde entonces apareció en numerosas series, películas para televisión y largometrajes como Portrait of a Married Couple (2002), Distant Lights (2003), Adiós Lenin (2003). Recientemente formó parte del elenco principal de Una vida oculta (2019), un largometraje que retrata la historia real del austriaco Franz Jägerstätter, un objetor de conciencia que se negó a luchar por los nazis en la Segunda Guerra Mundial.