En Una noche en el museo, Larry es un desastroso inventor, está desempleado, divorciado y constantemente decepciona a su hijo Nick. Parece que nada le puede salir bien. Con el plan de ahorrar algo de dinero para poder pagar sus cuentas, Larry acepta un trabajo como cuidador nocturno en el Museo de Historia Natural, trabajo que le ofrecen para sustituir a los tres guardias anteriores que ya se van a jubilar. En su primera noche, Larry pronto se da cuenta de que algo muy extraño pasa dentro del museo: ¡todo cobra vida! Con su inexperiencia, todo se vuelve un caos, pero el guardia aprende que todo sucede gracias al poder de una piedra egipcia. Aprendiendo la historia detrás de cada habitante y objeto del museo, Larry logra poner orden cada noche, por lo que invita a su hijo para mostrarle. Pero justo esa noche, los tres viejos guardias entran al museo para intentar robarse la piedra mágica. Ahora Larry deberá juntar a todos en el museo para que lo ayuden a mantenerlos con vida y salvar el museo.
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