Johnny Depp aceptó formar parte del filme sin leer el guion antes.
Durante la filmación de la cinta en octubre de 2010, Johnny Depp recibió una carta de una niña de 9 años que le pedía su ayuda para organizar una "rebelión" en contra de sus maestros. De forma sorpresiva, el actor asistió a la escuela de la niña disfrazado de Jack Sparrow, sugiriéndoles a todos que no organizaran ninguna "rebelión".
Durante la filmación, un imitador entró al set sin que nadie le pidiera identificación. Esto ocurrió por accidente, ya que el impostor se parecía tanto al personaje de Jack Sparrow que todos pensaron que era parte del equipo.
La actriz Penélope Cruz estuvo embarazada durante el rodaje de la cinta. Esto no fue ningún problema hasta septiembre del 2010, cuando la producción tuvo que solicitar ayuda de su hermana menor, Mónica Cruz, para grabar las escenas a larga distancia de su personaje.
Penélope Cruz fue la única opción de la producción para el personaje de Angelica. A su vez, la actriz aceptó participar en el filme sin haber revisado el guion antes.
Piratas del Caribe: Navegando en aguas misteriosas es el único filme de la franquicia -hasta 2017- que no ha recibido ninguna nominación al Oscar.
Piratas del Caribe: Navegando en aguas misteriosas fue el primer filme que se exhibió en una sala 4DX en México.
Primer filme de la franquicia Piratas del Caribe en no ser dirigido por Gore Verbinski.
Megan Fox (Transformers) fue considerada para el papel de Syrena, mientras que Alfred Molina (Spider-Man 2) fue considerado para el personaje de Blackbeard.