Angela Holmes es una joven, de 27 años, que, aparentemente, tiene una vida ideal. Tiene una relación amorosa con su padre, un importante coronel y un noviazgo perfecto con Pete. Una noche, su padre y su novio le dan una fiesta sorpresa por su cumpleaños, invitando a todos sus amigos y familiares. En ella, Angela tiene un pequeño accidente, cortándose la mano. Luego de llevarla al hospital, para un tratamiento menor, la chica empieza a comportarse de manera errática y anormal, teniendo convulsiones, violentas reacciones y, en apariencia, provocando un accidente. El Padre Lozano, quien conoció a la chica en el hospital, empieza a tener sospechas de una posesión demoniaca, por lo que envía el caso al Vaticano, donde el vicario Imani y el cardenal Brunn determinarán el caso y propondrán una solución.
Sin embargo, el caso no es una mera posesión. Hay evidencias que se trata del propio Anticristo, las cuales tendrán más sentido, cuando se investigue sobre el pasado de la chica, un secreto que su padre ha tratado de mantener enterrado.
Exorcismo en el Vaticano es una cinta de horror, dirigida por Mark Neveldine (Ghost Rider: Espíritu de venganza), escrita por Christopher Borrelli (The Marine 2) y Michael C. Martin (Los amos de Brooklyn), que cuenta con las actuaciones de Michael Peña (Ant-Man), Djimon Hounsou (Constantine) y Olivia Taylor Dudley (Chernobyl Diaries)
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