Con tres historias diferentes, Amienemigas muestra lo que pasa cuando tres grupos de mejores amigos se convierten en enemigos. La primera historia se centra en el adolescente genio de la ciencia Jake Logan (Nick Robinson), que es el mejor amigo de su perro, Murray (Winston). Cuando la popular Julianne (Stefanie Scott) intenta interponerse entre ellos, Murray ve a través de su artimaña. En la segunda historia, Avalon Greene (Bella Thorne) y Halley Brandon (Zendaya), que crearon una revista web llamada "GeeklyChic", se vuelven del interés de la editorial neoyorquina favorita de Avalon, Burns Publications. El problema es que la editorial sólo quiere una de ellas para permanecer como editor senior. La tercera y última historia de la película se centra en Savannah O'Neal y Emma Reynolds (Mary Mouser) que, pensando que la otra tiene una vida mejor, intercambian lugares, pero pronto descubren que la otra no tenía la vida glamorosa que pensaban que tenía.
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