Tres años han pasado desde la última serie de asesinatos cometidos por Ghostface en la Universidad de Windsor. Sydney Prescott ahora vive escondida en una casa aislada después del segundo intento de asesinato del que fue víctima y quiere olvidar el pasado. Dedica sus días a dar apoyo moral a mujeres con problemas a traves del teléfono. Pero una llamada cambia todo para Sydney y sus amigos, quienes se ven arrastrados de nuevo a los problemas. Esta vez la locación del asesino es un set de Hollywood donde se filma la tercera película basada en los asesinados de Windsor, Stab 3, quien empieza a matar al elenco de la película y parece estar buscando a Sydney. Scream 3, ahora con guión de Ehren Kruger y, a diferencia de las películas anteriores, hace más hincapié en los elementos cómicos mientras que son menos la violencia y el horror.
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