Sicario 3 es una planeada cinta de acción y suspenso, que sigue la historia del agente federal Matt Graver y su soldado, fuera de los libros, Alejandro (interpretados por Josh Brolin y Benicio del Toro, respectivamente), cuya guerra contra los cárteles de las drogas ha ido escalando y llegando a niveles peligrosos, con una historia que arranca inmediatamente tras los sucesos de la segunda parte de la trilogía, donde Alejandro ha sobrevivido un tiroteo y a medida que se recupera, recibe la ayuda del pequeño Miguel, quien también se convierte en su pupilo.