Después de un grave accidente automovilístico, en Mullholland Drive, en Hollywood, una mujer es la única sobreviviente. Sin tener memoria de lo sucedido, camina sin destino hasta adentrarse en un edificio de Los Ángeles y esperar que pase la noche. Al día siguiente, una aspirante a actriz, Betty Elms, llega de Canadá a Los Ángeles, con la intención de hospedarse unos días con su tía, mientras espera encontrar una oportunidad en cine. A su llegada, Betty encuentra a la mujer accidentada, que dice llamarse Rita y confirma no recordar nada. Intentando ayudar a la chica, Betty encuentra en el bolso de la desconocida una gran cantidad de dinero, así como una extraña llave azul. A medida que investigan lo acontecido, Rita empieza a recordar personas y breves fragmentos de su vida, antes del accidente, los cuales involucran a un director controlado por mafiosos, una misteriosa actriz, un agente de casting y muchos cadáveres.
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