On My Block gira en torno a la historia de cuatro amigos adolescentes: Monse, Cesar, Ruby y Jamal y su vida en un barrio del centro de la ciudad de Los Ángeles en el centro de la ciudad. Los chicos son inteligentes, divertidos y callejeros, quienes pronto descubren que su amistad de toda la vida vida se pone a prueba al comenzar la escuela secundaria. La serie comienza cuando Monse regresa del campamento de verano y se da cuenta de que su amigo César no se ve por ningún lado. Ella se da cuenta que ha madurado físicamente y comienza a sentirse amenazada por hombres mayores. Monse le pregunta a Ruby y a Jamal sobre su amigo, y resulta que César no es el mismo y ahora está dentro de una pandilla. Monse lo confronta, pero César se siente avergonzado de ella. On My Block examina la complicada etapa de la adolescencia y de los nuevos cambios que implica en la vida de los personajes, como la llegada a una nueva escuela, la formación de bandas, las amistades peligrosas y el aprendizaje sobre las relaciones amorosas.