La segunda temporada sigue a la policía y a los involucrados con la organización de tráfico de drogas de Barksdale, que presenta a los estibadores del Puerto de Baltimore y una operación del crimen organizado internacional liderada por una figura conocida solo como The Greek. La temporada continúa la historia con el equipo de narcotraficantes Barksdale y el Departamento de Policía de Baltimore de la primera temporada. La temporada también explora el declive de la clase trabajadora estadounidense y las dificultades que sus miembros soportan durante la transición de una sociedad industrial a una postindustrial.