La temporada inicia con Penny y Raj lidiando con las consecuencias de la noche que pasaron juntos. La relación de Leonard sufre, cuando él y Priya acceden al desafío de tener una relación a distancia después de que ella se muda de regreso a la India; al pasar de los episodios, Leonard se da cuenta que esta nueva faceta no está funcionando, y después de una revelación de Priya, decide terminar con ella. Los planes de Howard y Bernadette de casarse, tendrán que ser discutidos, después de que la NASA le pide a Howard que realice un viaje al espacio, poniéndolo entre la espada y la pared, provocando que tenga que decidir si debe quedarse o no. Esta temporada celebra el episodio número 100, en el cual Penny y Leonard deciden darse otra oportunidad, entrando en una “fase Beta” en la relación, mientras que Howard se prepara para su viaje al espacio y los planes de su boda. En el final de temporada, Howard y Bernadette deciden casarse antes de que él vaya al espacio. La boda toma lugar en el último piso de su edifico, siendo oficiada por todos sus amigos. Después de la boda, Howard es lanzado al espacio, mientras que su esposa y el resto de sus amigos, ven el despegue desde su departamento.
La relación del grupo se ve afectada cuando descubren que Raj y Penny pasaron una noche juntos, especialmente para Penny que siente que arruino lo que tenía con Leonard.
S05E02 - La Teoría de la Plaga
Cuando Penny rescata un viejo sillón de la calle, Sheldon trata de obligarla a deshacerse de él. Leonard trata de ajustarse a su relación a larga distancia con Priya.
S05E03 - La Extrapolación del Tirón de Ingle
Amy asiste con Leonard a una boda, cuando Sheldon se rehúsa a hacerlo y este le pide a su amigo que lo haga. Howard y Bernadette pasan más tiempo con la madre del ingeniero.
S05E04 - El Catalizador del Dedo que se Menea
Penny le presenta a Raj una chica con la que sí se puede comunicar, solo necesitan la pequeña ayuda de Howard. Sheldon libera tensión en su mente al dejar que las decisiones triviales las tome un dado.
S05E05 - La Reacción del Cohete Ruso
Sheldon tratara de impedir que Leonard asista a una fiesta organizada por Wil Wheaton, némesis de Sheldon. Mientras que Howard y Bernadette discuten sobre la oportunidad de él, de ir al espacio.
S05E06 - La Revelación de la Rinitis
Cuando la madre de Sheldon llega de visita, el científico sufre de celos cuando ella decide pasar su tiempo con los demás y conocer la cuidad, que asistir a una conferencia científica con él.
S05E07 - La Fluctuación del Buen Chico
La relación a distancia entre Leonard y Priya se pone en peligro cuando Leonard conoce a una atractiva chica en la tienda de comics. Mientras que Sheldon busca vengarse del grupo cuando le hacen una broma en Halloween.
S05E08 - La Permutación del Aislamiento
Los sentimientos de Amy son heridos cuando Penny y Bernadette van a buscar vestidos para novia sin ella, provocando que Sheldon trate de hacerla sentir mejor.
S05E09 - La Discusión de la Ornitofobia
Leonard y Penny pasan tiempos solos como amigos por primera vez. Sheldon es forzado a superar su miedo a las aves cuando descubre un nido fuera de su departamento.
S05E10 - La Adquisición de la Escupidera Llameante
Stuart, el dueño de la tienda de comics, pide a Amy salir en una cita, lo que deja a un Sheldon celoso y pensando si en verdad tiene sentimientos y su relación va en serio.
S05E11 - La Recurrencia Speckerman
Leonard es contactado por el niño que lo atormentaba en la escuela y deberá decidir si asistir a un encuentro con él o no. Al mismo tiempo Penny descubre que en la escuela ella molestaba a los otros alumnos y no se había dado cuenta.
S05E12 - La Maniobra de la Baratija Brillante
Sheldon no sabe cómo sentirse cuando Amy le platica uno de sus grandes logros y él la hace sentir mal. Howard y Bernadette discuten sobre las pocas ganas que tiene ella de tener hijos.
S05E13 - La Hipótesis de la Recombinación
Leonard y Penny trataran de revivir su relación en el capítulo número 100 de la serie.
S05E14 - Iniciación al Test Beta
Leonard y Penny encuentran la manera de construir una relación más fuerte. Mientras que Raj trata de iniciar una relación con su asistente virtual.
S05E15 - La Contracción de la Amistad
Leonard harto de las acciones egoístas de Sheldon, decide romper con el “acuerdo de alojamiento” y terminar su amistad. Howard pide ayuda a Raj para encontrar su apodo de astronauta.
S05E16 - La Solución a las Vacaciones
Cuando Sheldon se rehúsa a tomar vacaciones, su jefe decide obligarlo a tomar unos días libres, lo que provoca que Sheldon vaya a trabajar con Amy y ponga a prueba su relación. Mientras que Howard y Bernadette tienen problemas por un acuerdo prenupcial.
S05E17 - La Desintegración de Rothman
Cuando una oficina en la universidad se pone disponible, Sheldon y uno de sus némesis, Barry Kripke, pelean por conseguirla. Amy le da a Penny un extravagante regalo, del cual se quiere deshacer.
S05E18 - La Transformación del Hombre Lobo
Sheldon entra en una crisis cuando su peluquero se enferma y no puede atenderlo. Howard pone en duda su viaje al espacio debido a los duros entrenamientos.
S05E19 - El Vórtice del Fin de Semana
Los chicos deciden pasar todo el fin de semana jugando videojuegos, haciendo que Sheldon rompa su promesa de ir con Amy a una fiesta familiar.
S05E20 - La Disfunción del Transportador
Penny le obsequia a Leonard y a Sheldon una rara figura coleccionable, después de mucho pensarlo Sheldon saca el suyo de la caja, con resultados desastrosos. Raj pide ayuda a sus padres para que le arreglen una cita a ciegas.
S05E21 - La Excitación de Hawking
Howard está trabajando con el profesor Stephen Hawking y aprovechando que Sheldon quiere conocerlo, aprovecha para cobrarle todas las veces que lo ha humillado, antes de ayudarle a conocerlo.
S05E22 - La Convergencia del Macho Solitario
Raj se emborracha y accidentalmente habla de más sobre las pasadas relaciones de Howard, lo que ocasiona que Bernadette reconsidere su compromiso con él.
S05E23 - La Aceleración del Lanzamiento
Los planes para la boda de Howard y Bernadette se ponen en riesgo cuando la NASA cancela los planes del viaje al espacio, y después le confirman que el viaje si se hará y más pronto de lo estimado.
S05E24 - La Reflexión de la Cuenta Atrás
Cuando Howard y Bernadette deciden que se quieren casar antes del viaje al espacio, todo el grupo se apresura para organizar una boda improvisada antes del despegue.
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