Luego de 30 años de su muerte, Mary Winchester ha reaparecido y la vida de sus hijos cambiará por completo. Mary no recuerda nada de lo sucedido durante las tres décadas de su desaparición, por lo que Dean intenta convencerla de los acontecimientos, además de que lo reconozca como su hijo. Mientras tanto, Sam ha sido capturado por la temible Lady Toni Bevell, quien lo interroga sobre información que sólo los Winchester tienen. Bevell es parte de los Hombres de las Letras, sociedad del Reino Unido, quienes han cambiado sus intenciones y se han presentado como los verdaderos villanos. Dean y Mary emprenden la búsqueda para recuperar a Sam, pero esto permite que Lucifer siga oculto, dedicado a probar y poseer a diferentes individuos, buscando el indicado para sus planes. Eventualmente, Dean y Sam se verán involucrados en un atentado contra el presidente de los Estados Unidos, siendo capturados y poniendo en riesgo la vida de todos los habitantes del planeta.
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