Después de lograr la fuga en la prisión de máxima seguridad panameña, los hermanos Lincoln y Scofield están decididos a cobrar venganza contra el grupo que destruyó sus vidas y asesinó a la mujer que Michael amaba: Sara Tancredi. Pero durante su búsqueda, descubren que ésta aún está viva.
A partir de este momento, el objetivo de acabar con “La Compañía” se vuelve imperativo, pero la cosa no será una tarea fácil; por lo que terminan que recurriendo a la ayuda de antiguos aliados, incluyendo al agende gobierno Donald Self, que les promete un futuro si logran completar su misión.