Shawnee Smith comenzó su carrera como actriz los 11 años en Annie (1982) de John Huston, interpretando a una de las huérfanas. Unos años más tarde, hizo su debut teatral en To Gillian on Her 37th Birthday y ganó un premio de la Drama-League Critics. A finales de la década de 1980, consiguió su primer papel protagónico en la nueva versión de The Blob (1988) y un papel secundario en la película ¿Quién es Harry Crumb? (1989). En la década de 1990 hizo apariciones especiales varias series antes de ser elegida para un papel principal en la comedia Becker (1998-2004). En 2004, interpretó a Amanda en Saw (2004) y retoma su papel en las secuelas, Saw II (2005), Saw III (2006) y Saw VI (2009). Interpretó a Jennifer Goodson en Anger Management (2012-2014). Smith regresa a su papel de Amanda una vez más en la esperada Saw X (2023), que sirve como secuela directa de Saw (2004) y precuela de Saw II (2005).