Chris Messina estudió actuación privada con maestros por todo Manhattan, y comenzó su carrera como actor en los escenarios fuera de Broadway. Apareció como invitado en episodios de varias series de televisión y, en el 2005, tuvo el papel recurrente de Ted Fairwell en la quinta y última temporada de la serie dramática de HBO Six Feet Under. En la pantalla grande apareció en papeles secundarios de películas como Tienes un e-mail (1998), Vicky Cristina Barcelona (2008), El mejor lugar del mundo (2009), Ruby, la chica de mis sueños (2012) y la ganadora del Oscar, Argo (2012). Desde el 2012 y hasta el final de la serie en 2017, Messina interpretó el papel de Danny Castellano en la galardonada serie The Mindy Project, la cual le valió dos nominaciones para el Critics 'Choice Television Award como Mejor actor en una serie de comedia. En 2020 protagoniza como el villano Victor Zsasz en la cinta de DC Aves de presa (y la fantabulosa emancipación de una Harley Quinn).