Kate Walsh asistió a la Universidad de Arizona, donde se involucró en el teatro regional. Más tarde comenzó a trabajar en teatro de Chicago, en grupos de comedia de Nueva York y actuó en varias obras de teatro fuera de Broadway. Su primera aparición importante en televisión fue en The Drew Carey Show en 1997 y hasta el 2002. Continuó participando en programas de televisión en partes secundarias hasta que, en 2005, fue elegida para su papel principal en la serie de ABC Grey's Anatomy, como la Dra. Addison Montgomery, la ex esposa de Derek Shepherd, interpretado por Patrick Dempsey. En 2007 se anunció que su personaje de Grey's Anatomy estaría en el spin-off Private Practive, que comenzó a emitirse en septiembre de 2007. Despues de cinco años, Walsh anunció que la sexta temporada de Private Practice sería su última. Entre 2017 y 2019, Walsh protagonizó la serie dramática de Netflix Por 13 razones. Su actuación fue recibida con aclamación crítica y fue calificada como el "mejor trabajo" de su carrera. En 2019, Walsh tuvo un importante papel recurrente en la serie de Netflix The Umbrella Academy.