La primera aparición en pantalla de Juliette Lewis fue una parte sin acreditar en Bronco Billy (1980), protagonizada por su padre, Geoffrey Lewis. Comenzó oficialmente su carrera con pequeños papeles de cine y televisión a fines de la década de 1980. En 1991 participó en El cabo del miedo, película dirigida por Martin Scorsese y protagonizada por Robert De Niro, Nick Nolte y Jessica Lange. Por su actuación, Lewis recibió nominaciones al Premio de la Academia y al Globo de Oro a la Mejor actriz de reparto. Desde entonces apareció en películas como Asesinos por naturaleza (1994), Del crepúsculo al amanecer (1996), Nunca más (2002) y Las vueltas del destino (2013). Recibió una nominación al Premio Emmy por su actuación en la película de HBO Hysterical Blindness (2002). En 2004, inició una carrera como cantante, liderando la banda estadounidense de rock Juliette and the Licks. Desde entonces se ha embarcado en una carrera como solista. En 2019 apareció en el thriller protagonizado por Octavia Spencer, Ma.