La carrera de Kathy Najimi empezó con pequeños papeles en cine, pero esto cambió cuando obtuvo un papel principal en la comedia protagonizada por Woopi Goldberg, Cambio de hábito (1992), donde interpretó a la hermana Mary, papel que volvió a hacer en la secuela Cambio de hábito 2 (1993). Interpretó el papel protagonista de Mary Sanderson en el clásico de comedia y fantasía Abracadabra (1993), junto a Bette Midler y Sarah Jessica Parker, y después de varias apariciones en televisión y prestar su voz para diversos proyectos, en el 2001 formó parte del elenco principal de la comedia El mundo está loco loco (2001), de nuevo junto a Woopi Goldberg. Najimi ha sido la creadora de varios éxitos musicales de Broadway y de programas para la televisión como Kathy & Mo para HBO, conducido con Mo Gaffney. Ha aparecido en las series Drop Dead Diva, Younger, Veep y Descendientes. Asimismo, Kathy, prestó su voz para la película WALL-E (2008) y las series animadas Hey Arnold, King of the hill y American dad!